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肿瘤免疫治疗多项方法联合

编辑:admin 发布时间:2016-12-24 14:56 点击数:

  所谓的肿瘤免疫治疗,这是一个古老的概念,它的逻辑基础是,肿瘤的突变发生在免疫系统的监视之下。诚然,绝大部分早期的肿瘤突变确实都被免疫监视(immuno-surveillance,亦称之为免疫编辑,immunoediting)所清除了。这是因为,突变肿瘤中的一小部分细胞产生了一种被T细胞认为是“不是自己人”的蛋白,这类蛋白被称为“新抗原”(neoantigen),免疫编辑的主要敌人就是这些新抗原。不过,肿瘤细胞亦非等闲之辈,它们自身表达一些抑制免疫反应的分子来对抗机体对其的免疫监视,比如PD-L1、IDO、IL-10和TGFβ等。通常,这种自身免疫系统和肿瘤的激烈鏖战在体内持续好多年,时间长了,我们自身的免疫系统就会产生一种现象,叫做T细胞耗竭(T cell exthaustion),也就是说T细胞表面就会表达一些抑制性的分子,比如PD1,TIM3,LAG3等等,更有甚者,耗竭状态下的T细胞甚至会释放IFNγ,诱导肿瘤微环境里的PDL1和IDO上调,让自身的免疫系统不得发挥作用、缴械投降。这种抑制性的肿瘤微环境,就是很多直接刺激肿瘤免疫反应药物无法产生作用的原因。

  随着第二代免疫卡控点抑制剂--靶向PD-1/PD-L1--的产生,FDA加速批准了一大批免疫卡控点药物,比如pembrolizumab用于治疗恶性黑色素瘤,nivolumab用于治疗黑色素瘤和肺癌,等等。将PD1和CTLA4药物联合使用,极大的提高了恶性黑色素瘤患者的客观反应率。由于肿瘤微环境有明显的抑制性,所以先用免疫卡控点解除免疫抑制环境是明智的选择。那么接下来的问题来了,在PD-1解除免疫环抑制的基础之上,我们目前还有很多与其联合用药的选择。

 



 

  1. 以免疫卡控点作为骨干基础选择

  同时使用CTLA4和PD1抑制剂或许是有道理的,因为虽然CTLA4和PD1都表达在T细胞上,他们的抑制机制却不同。CTLA4与CD28竞争性CD80/86信号途径,从而激活T细胞,而PD1则是表达在激活的淋巴细胞上,在耗竭的淋巴细胞上过度表达。在一些I、II期临床研究中,联合上述二者能够显著提高肿瘤的反应率。

  2. 与化疗联合

  越来越多的证据表明,免疫治疗在很多的肿瘤中都有效,和化疗联合则可以充分利用化疗的如下优点:首先是降低瘤负荷,进而保留通过肿瘤坏死暴露新抗原,进而直接影响肿瘤基质细胞。确实也有很多数据支持细胞毒性化疗药物能够改变肿瘤微环境的免疫抑制情况。比如,历史上曾经发现环磷酰胺能够耗竭抑制性的Treg细胞,使用该药能够提高免疫反应。此外,其他一些化疗药物,比如5-Fu、吉西他滨、紫杉类药物能够降低抑制性大魔头细胞MDSC的数量。甚至有些化疗药物有“肿瘤疫苗”的活性,增加肿瘤抗原被递呈给T细胞的数量。在设计临床实验时,需注意标准化疗的疗效是否被抵消。索性,目前的将nivolumab和铂类为基础的肺癌化疗研究显示,总的反应率与历史报道并无差别。

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