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造血干细胞起源的功能异质性

编辑:王爽 发布时间:2017-05-03 13:31 点击数:

  刘兵研究员团队,在国际上首次揭示了造血干细胞及造血干细胞前体在小鼠胚胎最早产生时即已经具有显著的功能异质性。

  传统观念认为造血干细胞是一类具有强自我更新和多系分化潜能的较为均质的组织干细胞。然而,近年来国际上多个研究组逐步揭示成体和胎肝造血干细胞的功能异质性,但是人们对胚胎最早产生的造血干细胞是否具有功能异质性仍然缺乏认识。【推荐阅读:脐带血“治癌”获突破,“氧气”是功臣!】

  4月28日,来自暨南大学和军事医学科学院的兰雨&刘兵课题组在Cell Research杂志上在线发表了题为“Clonal analysis reveals remarkable functional heterogeneity during hematopoietic stem cell emergence”的研究成果,在国际上首次揭示了造血干细胞及造血干细胞前体在小鼠胚胎最早产生时即已经具有显著的功能异质性,该成果是他们继单细胞尺度解析造血干细胞起源(Nature, 2016)之后的又一重要科学发现。该研究对于胚胎起源造血干细胞功能异质性的认识以及随之带来的对于造血干细胞异质性潜在内外调控机制的深度解析,必将为造血干细胞再生研究提供重要的理论基础。

  论文解读:

  众所周知,造血干细胞在单细胞移植后能够重建致死剂量照射个体的整个造血系统,因此传统观念认为造血干细胞是一类具有强自我更新和多系分化潜能的较为均质的组织干细胞。然而,近年来国际上多个研究组逐步揭示成体和胎肝造血干细胞的功能异质性,其至少可分为具有不同分化偏向性并对应不同自我更新潜能的4个类型,且功能异质性具有显著的时空差异特征。

  造血干细胞由胚胎发育中期的生血内皮细胞经历造血干细胞前体阶段而形成,然而人们对胚胎最早产生的造血干细胞是否具有功能异质性仍然缺乏认识。2016年12月,造血干细胞起源研究的开拓者Elaine Dzierzak教授在Development杂志撰写题为“The many faces of hematopoietic stem cell heterogeneity”的综述,在文中多次强调造血干细胞发生时期其功能异质性研究的重要性和迫切性(下图)。
 


 

  在这项研究中,研究人员首先应用极限稀释法对胚内造血干细胞发生位点主动脉-性腺-中肾区的细胞进行直接移植,获得单克隆造血干细胞移植后重建的40个受体,发现胚胎最早发生的造血干细胞仅包括髓系相对缺陷型(γ型)及淋系髓系平衡型(β型)两种类型,后者较前者具有更高的重建嵌合能力和更强的自我更新潜能。意外的,成体造血干细胞的另外两种类型,即淋系相对缺陷型(α型)和髓系绝对缺陷型(δ型)并未发现。进一步的分析发现γ型造血干细胞又可再分为2个独特亚型,其中在髓系分化缺陷基础上合并T淋巴细胞分化相对缺陷的造血干细胞具有更低的重建嵌合能力(下图)。
 

造血干细胞起源的功能异质性
 

  小鼠生命全程造血干细胞功能异质性组成特征

  此外,研究者应用其原创的单细胞起始的体外孵育后移植体系对主动脉-性腺-中肾区的造血干细胞前体进行分析,发现其类型构成与同时期的成熟造血干细胞相同。最后,研究者对造血干细胞发育全程单细胞水平的造血系列分化相关分子特征进行分析,发现胚胎发育阶段相对于成体阶段大部分差异表达基因表现为系列分化基因的表达水平更高。该研究对于胚胎起源造血干细胞功能异质性的认识以及随之带来的对于造血干细胞异质性潜在内外调控机制的深度解析,必将为造血干细胞再生研究提供重要的理论基础。

  据悉,军事医学科学院附属医院博士研究生叶辉、王小波为该研究的共同第一作者,兰雨研究员(暨南大学)和刘兵研究员(军事医学科学院附属医院)为该论文的共同通讯作者。该研究还得到军事医学科学院附属医院周帆博士、李宗城博士及北京大学生物动态光学成像中心汤富酬研究员、李显龙博士的大力帮助。该研究得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委的经费支持。

  参考文献:

  1、Zhou, Fan, et al. "Tracing haematopoietic stem cell formation at single-cell resolution." Nature 533.7604 (2016): 487-492.

  2、Crisan, M., & Dzierzak, E. (2016). The many faces of hematopoietic stem cell heterogeneity. Development, 143(24), 4571-4581.

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